グリセロール誘発性傍脊髄筋変性はハイパーを引き起こす

Sep 28, 2023

Scientific Reports volume 13、記事番号: 8170 (2023) この記事を引用

296 アクセス

5 オルトメトリック

メトリクスの詳細

後弯変形を含む変性脊椎障害は、傍脊柱筋系のさまざまな変性特性と関連しています。 したがって、傍脊柱筋機能不全が脊椎変性変形の原因因子であるという仮説が立てられています。 しかし、因果関係を実証する実験研究は不足しています。 雄と雌のマウスに、2 週間間隔の 4 つの時点で傍脊柱筋の長さに沿って両側からグリセロールまたは生理食塩水を注射しました。 屠殺直後に脊椎変形を測定するためにマイクロ CT が実行されました。 傍脊柱筋生検は、能動的、受動的、および構造的特性を測定するために行われました。 そして、椎間板（IVD）変性の分析のために腰椎が固定されました。 グリセロールを注射したマウスは、傍脊柱筋の変性と機能不全の明らかな兆候を示しました。生理食塩水を注射したマウスと比較して、コラーゲン含有量が有意に（p < 0.01）より多く、密度が低く、絶対的な能動的力が低く、受動的な剛性が大きいことがわかりました。 さらに、グリセロールを注射したマウスは脊椎変形を示し、生理食塩水を注射したマウスよりも後弯角が有意に（p < 0.01）大きくなりました。 グリセロールを注射したマウスは、生理食塩水を注射したマウスと比較して、腰部最上部のレベルで有意に(p < 0.01)高いIVD変性スコア(軽度ではあるが)も示した。 これらの発見は、傍脊柱筋に対する形態的変化（線維化）と機能的変化（能動的に弱く、受動的に硬くする）の組み合わせが胸腰椎内にマイナスの変化や変形を引き起こす可能性があるという直接的な証拠を提供するものである。

高齢者人口の増加に伴い、変性性脊椎疾患の治療を受ける患者数は増加すると予想され1、そのため生活の質と社会的コストに大きな負担が生じます2、3。 変性脊椎疾患は、傍脊椎脂肪4,5およびコラーゲン含有量6,7の増加、傍脊柱筋力の低下8、傍脊椎の受動的機械的特性の変化9など、骨格筋に関連するさまざまな症状に関連する多因子疾患です。 多くの慢性疾患は骨格筋の変化に関連しているため、これは驚くべきことではありません10、11、12、13。 変性脊椎疾患も例外ではありません。 広範な文献では、すでに筋脂肪症（筋肉の脂肪浸潤）、線維症、萎縮を、高度後弯変形 14,15,16、椎間板（IVD）変性 17,18、IVD ヘルニア 7,18、非特異的腰痛などの多くの脊椎病理と関連付けている。痛み5． さらに、腰椎の後弯変形を有する患者は、変形のない患者と比較して、脊柱傍筋の大きな変性を示します6。 これらの脊椎変形に関連する筋肉の変化は重要です。なぜなら、後弯変形に関連する矢状方向の不均衡は、脊椎疾患を持つ成人の健康状態を X 線撮影で予測する最も信頼できる指標および指標であることが示されているからです 19。 傍脊椎および脊髄骨盤の筋機能不全は、変性性脊椎変形の原因因子であると仮説が立てられていますが 14、15、20、21、22、23、真の因果関係を示す実験研究は不足しています。

最近の研究では、成人の変性脊椎変形患者からの傍脊柱筋生検の能動的（比力）および受動的（弾性係数）の機能的特性に大きなばらつきがあることが実証され、年齢を一致させた文献の骨格筋基準と比較して損なわれているように見える値が報告されています24。 それにもかかわらず、筋肉の変化が脊椎の変性や変形の結果であるのか、それとも疾患の進行に先行するのか、進行するのか、あるいはそれに伴うのかは不明です。 このような仮説に対処するには、原因となるデータが必要です。 しかし、ヒトの変性脊椎疾患は長い時間経過で進行し、無症候性の初期段階での筋肉データが欠如しているため、ヒトでそのようなデータを取得することは非現実的です。 傍脊柱筋の病態生理と脊椎変性変形との関係を解明しようとした動物研究はほとんどない。 Cho ら 25 は、ラットの重度の傍脊柱筋損傷 (2 週間の虚血) が胸腰後弯変形を引き起こすことを発見しました。 しかし、著者らは筋肉の変性変化を定量化しておらず、筋肉損傷のメカニズムはおそらく非生理的であると考えられます。 同様に、Heyら26は、マウスの全身TSC1ノックアウトミオパシーモデルを使用し、同年齢の対照と比較した場合、12か月齢のマウスにおいて全身筋ミオパシーが胸腰後弯変形を引き起こすことを実証した。 しかし、この研究は、ミオパシーが傍脊柱筋に特異的ではなく、むしろ骨格筋系全体に影響を及ぼしているという点で限定されており、筋線維化と脂肪浸潤の量は測定されておらず、機能的測定も行われていない。

また、傍脊柱筋変性の活発なプロセスが、IVD 変性などの他の脊椎変性変化を引き起こす可能性があるかどうかも興味深いです。 IVD 変性の開始が傍脊柱筋の変性変化を引き起こすという逆の関係が、複数の動物モデルで実証されています 9,27,28,29。 傍脊柱筋、IVD 変性および後弯変形を含む脊椎変性の開始と進行を引き起こす相互関係のさらなる研究が必要です。

傍脊柱筋変性と脊椎変性および変形の間の因果関係をより良く解明するために、我々は、C57BL/6野生型マウスにおける実験的グリセロール筋肉内注射を繰り返し使用する傍脊柱筋変性の新規モデルを開発し、特徴付けた。 誘発された傍脊柱筋変性は、後弯性脊椎変形および IVD の軽度の変性を直接引き起こすのではないかという仮説が立てられました。

予想どおり、グリセロールを注射したマウスは、生理食塩水を注射したマウスと比較して、両方の筋肉でより多くのコラーゲン含有量（すなわち線維化）を示しました（MULT: グリセロール = 17.9% 対 生理食塩水 = 5.4%; グループの主効果 = p < 0.01; ES: グリセロール = 15.1%対生理食塩水 = 4.5%; グループの主効果 = p < 0.0001) (図 1、2a)。 MULT では相互作用効果もあり (p = 0.047)、グリセロール群と生理食塩水群の差は男性よりも女性の方が大きかった。 性別の主効果はありませんでした (p = 0.056)。 ES 筋肉では相互作用 (p = 0.58) または性効果 (p = 0.22) はありませんでした。 予想外なことに、グリセロールを注射したマウスは、生理食塩水を注射したマウスと比較して、どちらの筋肉でも脂肪沈着に有意差を示さなかった（MULT: グリセロール = 2.1% 生理食塩水 = 1.5%; グループの主効果: p = 0.6296; ES: グリセロール = 2.1% 生理食塩水= 1.6%、グループの主効果: p = 0.2797) (図 1、2b)。 同様に、性別の影響 (MULT: p = 0.31; ES: p = 0.59) または相互作用の影響 (MULT: p = 0.56; ES p = 0.85) はありませんでした。 定性的には、生理食塩水グループと比較して、グリセロールではより多くの中心核、より不均一な繊維サイズ分布、および単核炎症細胞の浸潤が見つかりました（H&E染色によって観察;図2c）。 全体として、これらのデータは、複数回のグリセロール注射が傍脊柱筋の変性を誘導し、主に脂肪含有量ではなく、コラーゲンの顕著な沈着（すなわち線維化）の増加を特徴とすることを示している。

グリセロールの筋肉内注射を繰り返すと線維症が誘発されますが、最後の治療から 14 日後には脂肪浸潤は誘発されません。 (a、b) ピクロシリウス レッド + ファスト グリーン染色によるコラーゲン沈着の定量化は、グリセロール処理 (四角: 生理食塩水、丸: グリセロール) によりコラーゲン含有量が増加することを示しています。 (c、d) オイルレッド O (ORO) 染色による脂肪浸潤の定量化は、グリセロール処理による有意な効果がないことを示しています。 グループあたり N = 6。 (A) グループ **** の主効果 p < 0.01。 #p = 0.047 は、治療グループと性別の間の有意な相互作用効果を表します。 すべてのデータは平均値 ± 95% CI として報告されています。

グリセロール群と生理食塩水群の両方の雄マウスと雌マウスの代表的な画像。 (a) ピクロシリウス レッド + ファスト グリーン、(b) ORO、(c) H&E。 n = 筋肉あたり 1 ～ 2 セクション。 (c) については、黒い実線の矢印は再生を示す中心核を表します (一部のみが強調表示されています)。 白い実線の矢印は単核炎症細胞を表します。 黒の実線ブレースは、脱・再生を示す小さな丸い繊維を表します。 黄色の輪郭を持つ黒い矢印は、線維化組織による筋肉の置換を表します。 矢印と中括弧は代表的なものであり、これらの機能はセクション全体にわたって広く明らかであることに注意してください。 スケールバー = 100 μm。

グリセロールと生理食塩水で処理したマウスの間で、L3レベルでのCSA（断面積）に有意差はありませんでした（グリセロール = 63.9 mm2 vs 生理食塩水 = 61.3 mm2、p = 0.41）（図3a）。 性別の主効果はありましたが (男性 = 69.3 mm2 対 女性 = 55.8 mm2、p < 0.01)、相互作用はありませんでした (p = 0.98)。 背筋密度については、グループの主効果が存在しました（グリセロール = 0.60 対 生理食塩水 = 0.79、p < 0.01）が、性別の影響はなく（男性 = 0.66 対 女性 = 0.72、p = 0.18）、相互作用はありませんでした（p = 0.41）。 (図3b)。

最終治療の14日後に測定した、生理食塩水治療マウスと比較して、グリセロール中での背筋CSAには差はありませんが、背筋密度が低かった。 (a) 背筋 (多裂筋、脊柱起立筋、腰方形筋を合わせたもの) の筋肉 CSA の定量化は、グリセロールマウスと生理食塩水マウスの間にグループの差がないことを示しています (p = 0.41)。 雄マウスと雌マウスの間には有意差があり(p < 0.01)、雄の方が背筋が有意に大きい(***で表される)CSAがあった。 (b) 背筋密度の定量化は、グリセロール処理マウスの筋密度が低いことを示しています (p < 0.01)。 筋肉密度の値は脾臓の密度に対して正規化されているため、単位がないことに注意してください。 N = 1 グループあたり 6 人。 明るい/四角 = 生理食塩水、暗い/丸 = グリセロール。 (c) マイクロ CT で取得した L3 の背筋領域関心領域 (ROI) の代表的な画像。 すべてのデータは平均値 ± 95% CI として表示されます。

合計 144 の単一筋線維がアクティブにテストされました。 このうち、128人がIIB型、8人がIIX型、1人がIIA型、5人がIIB/X型、2人がIIX/A型でした。 したがって、タイプ IIB ファイバーのみが統計的にテストされ、ここで報告されました。

単繊維 CSA の場合、グループの影響はなく (MULT: p = 0.85; ES: p = 0.34)、相互作用もありませんでした (MULT: p = 0.058; ES: p = 0.92) が、MULT では性別が主な効果でした。 （男性は女性よりも大きいCSA p < 0.01; ES：p = 0.41）（図4a）。 定常状態の絶対等尺性力のピークは、ES (主効果 p < 0.01) および雌マウスの MULT では生理食塩水を注射した筋肉と比較して、グリセロールを注射した筋肉で低かったが、雄ではなかった (性相互作用によるグループ、p = 0.03; 主効果グループ、p = 0.91)。 ESでは性別（p = 0.14）または交互作用効果（pp = 0.63）はありませんでしたが、MULTでは性別の主効果がありました（p < 0.01）（図4b）。 比力は群間で差がなかったし（MULT: p = 0.82; ES: p = 0.07）、性別の影響（MULT: p = 0.06; ES: p = 0.90）や相互作用（MULT: p = 0.83 ES）もなかった。 : p = 0.10) (図 4c)。 活性弾性率はグループ間で有意な差はなく (p = 0.57)、MULT では性別の影響 (p = 0.74) や相互作用 (p = 0.52) もありませんでした。 ただし、ES では、グループの有意な効果 (p = 0.01) があり、グリセロール グループは生理食塩水グループと比較して活性係数が低く (つまり、活性正規化剛性が低い)、性別の影響はありませんでした (p = 0.587)。相互作用はありません（p = 0.11）（図4d）。

グリセロール治療を繰り返すと、傍脊柱筋の絶対等尺性力生成が低下します。 （a – d）MULT（左）、ES（右）筋線維の収縮測定。 (a) CSA、(b) 定常状態の絶対等尺性力、(c) 比力、(d) 有効弾性率。 それぞれの正方形 (生理食塩水) または円 (グリセロール) (MULT n = 1 測定あたり 59 ～ 65、ES n = 1 測定あたり 63 ～ 67) は 1 本の繊維を表します。 値は平均値 ± 95% CI として表示されます。 *p = 0.01、グループの有意な効果。 **p < 0.01、グループの有意な効果。 ***p < 0.01、性別の有意な影響。 #p = 0.03 は有意な相互作用を表します。

力の再発達率については、どちらの筋肉にもグループの影響はなく (MULT: p = 0.81、ES: p = 0.26)、相互作用の影響もありませんでした (MULT: p = 0.11 ES: p = 0.66)。 しかし、MULT では性別の主効果があり (p = 0.02)、男性は女性よりも力の発達速度が 34% 速かった。 ES には性差はありませんでした (p = 0.36) (図 5)。

力の再発達の速度は、生理食塩水で処理したマウスと比較して、グリセロールでも変わりません。 MULT (左) および ES (右) 筋線維 (MULT n = 57、ES n = 62)。 値は平均値 ± 95% CI として表示されます。 *p = 0.02、性別の有意な影響。

グループには有意な効果があり(p < 0.01)、生理食塩水を注入したグループと比較して、グリセロールによる ES の受動的弾性率が 80% 大きくなりました。 性別の影響はなく (p = 0.52)、相互作用の影響もありませんでした (p = 0.44) (図 6)。

グリセロール処理により、ES からの筋線維束の受動的な剛性が高まります。 (a) ES からの筋線維束の受動的な機械的測定 (明るい四角 = 生理食塩水、黒い丸 = グリセロール; n = 総線維束 62)。 (b) データの分布を見やすくするために外れ値を削除した図 A の挿入図。 値は平均値 ± 95% CI として表示されます。 **p = 0.0092、グループの有意な効果 (外れ値の除去の有無: 外れ値の除去あり p = 0.0045)。

グリセロールを注射したマウスは、生理食塩水を注射したマウスと比較して、より大きな胸腰後弯症を発症した。 具体的には、グリセロールを注射したマウスは、生理食塩水を注射したマウスと比較して、最後の注射（56日目）から2週間後、より大きな後弯性コブ角を示しました（グリセロール = 44.4° vs 生理食塩水 = 26.4° p < 0.01）。 性別の影響はなく（p = 0.052）、相互作用の影響もありませんでした（p = 0.65）（図7a、b）。 腰椎前彎は、グリセロールと生理食塩水を注射した動物の間で差はなく（グリセロール = − 0.5° vs 生理食塩水 = 4.8° p = 0.1552）、性別の影響はなく（p = 0.5915）、相互作用の影響はありません（p = 0.5758）（図7c）。 。

傍脊髄筋ミオパチーは胸腰椎後弯変形を直接引き起こしますが、前彎には影響しません。 (a) コブ角測定による後弯変形の定量化。最後の注射から 14 日後の生理食塩水マウスと比較してグリセロールにおける後弯が大きいことを示しています。 N = 1 グループあたり 6 人。 四角 = 生理食塩水、丸 = グリセロール。 **p < 0.01。 (b) グリセロールマウスの大胸腰後弯を示す、代表的な雌マウスの骨格の 3D モデル。 上: 生理食塩水。 下：グリセロール。 (c) 最後の注射から 14 日後の、生理食塩水マウスと比較したグリセロールにおける腰椎前弯角。 N = 1 グループあたり 6 人。 四角 = 生理食塩水、丸 = グリセロール。 メスのグリセロール マウスの信頼区間が大きいのは、1 匹のメスが大きな後弯 (負) 腰椎角度を持っているためであることに注意してください。 （ d ）Cobb法を使用した矢状脊椎アライメント測定およびSurgimapソフトウェアを使用した腰椎前弯測定。 すべてのデータは平均値 ± 95% CI として表示されます。

L1/2 脊椎レベルを除いて、グリセロールと生理食塩水を注射したマウスの間の変性スコアに有意な群差はありませんでした（図 8）: (L1/2 レベル: グリセロール = 1.1 生理食塩水 = 0.3、p = 0.002; L2 /3 レベル: グリセロール = 0.8 生理食塩水 = 0.6、p = 0.47; L3/4 レベル: グリセロール = 1.0 生理食塩水 = 1.1、p = 0.5381; L4/5 レベル: グリセロール = 1.2 生理食塩水 = 1.1、p = 0.7837; L5/6レベル: グリセロール = 1.4 生理食塩水 = 1.2、p = 0.6031)。 どのレベルでも性別の有意な影響はなく、相互作用の影響もありませんでした（L1/2 レベル: 性別 p = 0.5612、相互作用 p = 0.1701、L2/3 レベル: 性別 p = 0.7553、相互作用 p = 0.9172、L3/4 レベル:性別 p = 0.4071、相互作用 p = 0.7989; L4/5 レベル: 性別 p = 0.2801、相互作用 p = 0.4143; L5/6 レベル: 性別 p = 0.6390、相互作用 p = 0.7603)。

IVD変性に対するグリセロール注射の効果。 グリセロールまたは生理食塩水を注射された雄および雌のマウスからの、サフラニン-o/ファストグリーンで染色した(a) L5/6および(b) L1/2 IVDの代表的な組織学的切片。 スケールバー = 100 μm。 （ c ）IVD変性スコア（0から10のスケール）は、L1/2レベルを除くすべてのレベルで、グリセロールと生理食塩水を注射したマウスの間に有意差を示さなかった。 N = 6 匹/グループ。 すべてのデータは平均値±95% CI (上のバーのみ) として表示されます。 **p = 0.0020。 性別ごとに、各グループのレベルごとに 3 ～ 6 の IVD (個人データ ポイント) が分析されました。

L1/2 レベルでは、グリセロール群と生理食塩水グループの有意差は、主に髄核に認められる軽度の変性特徴 (グリセロール平均スコア = 0.59、生理食塩水平均スコア = 0.16)、続いて線維輪 (グリセロール = 0.38、生理食塩水 = 0.06)、最後に核と線維輪の境界 (グリセロール = 0.13、生理食塩水 = 0.06)。

変性性脊椎疾患および脊椎変形を引き起こす病態生理学は複雑であり、傍脊柱筋が関与していることが示唆されています 14、15、20、21、22、23。 ただし、この仮説を裏付ける直接的な証拠は不完全です。 ここでは、8週間にわたって繰り返しグリセロールを筋肉内注射したマウスモデルを使用して、グリセロールを注射されたマウスの傍脊柱筋には、線維化組織が著しく多く、中心核の数がより多いことが示されました（筋肉が変性のサイクルを受けていると推測されます）および再生）、発生する絶対的なアクティブな力が少なくなり、受動的に剛性が高くなります。 さらに、これらの好ましくない筋肉の特性と胸腰の高後弯変形の発症との間には直接的な関係が確立されています。 この研究の主な発見は、(1) 傍脊柱変性は直接的に高度後弯変形を引き起こす可能性がある、ということです。 最終時点（56日目）では、生理食塩水を注射したマウスと比較して、グリセロールの場合の後弯性コブ角が有意に（68％）大きかった。 (2) 傍脊柱筋の筋力低下 (グリセロールを注射した筋肉の ES 筋線維は、生理食塩水を注射した筋肉より 24% 弱かった) と受動的硬直 (グリセロールを注射した ES 筋肉は、生理食塩水を注射した ES 筋肉より 80% 硬い線維束を持った) が原因であるようです。このモデルにおける高後弯変形を引き起こす主要な筋肉の機能パラメータ。 (3) 高後弯変形は重大な IVD 変性を伴わないが、最上部の腰部レベルで軽度の IVD 変性が進行する兆候がある。 これらの発見は、傍脊柱筋コンパートメントに対する形態学的（線維症）および機能的（能動的に弱く、受動的に硬くなる）変化の両方が胸腰椎にマイナスの変化を引き起こす可能性があるという直接的な証拠を提供するものであり、これまでの文献には欠けていた証拠である。

傍脊柱筋の病態生理学が脊椎に対するマイナスの変化に先行し、それを直接引き起こす可能性があることを実証しようとした研究は限られている(例25)。 これまでの研究では、エネルギーを節約する方法として姿勢を変えることで後弯変形が発症することが提案されていますが、他の研究では、椎間板の高さの損失や骨の再構築につながる椎間板変性が変形の発症に寄与する可能性があると示唆しています15。 30、31。 最後に、多くの人が、傍脊椎および脊髄骨盤の筋機能不全が脊椎変形の発症の原因因子であるという仮説を立てています14、15、20、21、22、23。 これらの研究は説得力のある仮説を提示していますが、後弯変形につながる一連の出来事を解明することはできません。 後弯変形に伴って生じる矢状方向の不均衡は、脊椎疾患のある成人の健康状態をX線撮影で予測する最も信頼できる指標および指標であることが示されているため、文献におけるこのギャップは重要である19。

LBPD 患者の傍脊柱筋は、筋硬直症 (筋肉の本体への脂肪組織の侵入) および線維症 (筋肉組織がコラーゲンベースの結合組織に置き換わる組織の再構築) を発症する傾向があります。 例えば、IVD ヘルニア 5,32、非特異的腰痛 4,33,34、脊柱管狭窄症 35 では、脂肪および/または線維性の変化が非侵襲的イメージングを使用して定期的に観察されており、これには、低度の狭窄患者におけるより大きな脂肪/線維性浸潤が含まれます。より高機能な状態と比較して。 脂肪線維性の変化は、IVD ヘルニアを治療する手術中に患者から採取された筋生検を使用して組織学的にも観察されています 6,7,37。 さらに、腰椎の後弯変形を有する患者は、変形のない患者と比較して傍脊柱筋の大きな変性を示しているようです6。 たとえば、Delisle et al.6 は、進行性腰椎後弯症患者の傍脊柱筋には、IVD ヘルニアの治療を受けている患者よりも広範囲の線維化が見られることを発見しました。 さらに、Malakoutian et al.24 は、術中生検の組織学的分析を用いて、成人の脊椎変形患者では線維脂肪置換が頻繁に行われており、これが文献で報告されている非変形患者の値よりも高い受動的剛性値につながることを明らかにし、生検における筋線維異常の範囲。 最後に、傍脊柱筋の筋力低下と機能不全が、変性性脊椎変形の原因因子であると仮説が立てられています14、15、20、21、22、23。 しかし、この仮説の実験による確認は不足しています。

ここで使用したグリセロール筋肉内注射モデルは、かなりの量の線維化を誘発し、その後、傍脊柱筋の受動的な筋硬直の増加を引き起こしました。これは、慢性腰椎病理 37 、後弯変形 6 、および脊椎後弯症 6 を組み合わせた、より大量の線維化組織を示す組織学的研究の結果を模倣しています。後弯症および側弯症の変形24、IVDヘルニア7の患者。 しかし、現在のグリセロールモデルは、ORO 染色で定量されるような有意な量の脂肪浸潤を誘発しませんでした。これは、マウスの四肢筋肉への単回グリセロール注射を使用した以前の研究 38 や、脂肪浸潤が一般的に体内で顕著であるヒト LBPD 患者について報告した研究とは大きく対照的です。非侵襲的イメージングを使用した傍脊柱筋の検査 (例、5、32)。

傍脊柱筋の形態変化とLBPDとの関連性を実証する人文文献は増えているが、それらの直接的な機構的相互作用に関してはまだ不明な点が多い。 Cho ら 25 は、変形に特異的に、ラットの重度の傍脊柱筋損傷（2 週間の虚血）が胸腰後弯変形を引き起こし、それが研究の残りの期間（12 週間）持続することを発見した。 しかし、著者らは筋肉の変性変化を定量化しなかった。 最近の研究では、雌マウスのTSC1遺伝子をノックアウトして骨格筋系全体にミオパチーを引き起こし、生後12カ月のマウスでは全身筋ミオパシーが胸腰後弯変形を引き起こすが、生後9カ月のマウスでは引き起こさないことが明らかになった。年齢に合わせたコントロール26． この研究26は、ミオパシーが傍脊柱筋に特異的ではなく、むしろ骨格筋系全体に影響を及ぼし、線維化と脂肪浸潤の量が測定されておらず、機能的測定も行われていないという点で限定的であった。 全身骨格筋力低下が知られている他のマウスモデル（例えば、Mdx マウス 39 やテトラネクチン欠損マウス 40）も、脊椎過後弯症を発症することが示されています。

Lorbergs らによる最近の研究 41 では、50 歳以上の人口における胸部傍脊柱筋の断面積が小さく、質が低いことは、後弯性コブ角が大きくなることに関連していると報告しました。 現在の研究では、マイクロ CT 分析により、L3 脊椎レベルでの背筋 CSA (断面積) と密度 (後者は筋肉の質を表す) のより広範な測定値が得られました。 グリセロール注射は全体的な背筋CSAを変化させなかったが、生理食塩水を注射したマウスと比較して、グリセロール注射したマウスの背筋密度は有意に低かった。 この低い密度は、収縮性組織が占める筋肉の割合が低いことを反映しており、これもまた、脊椎変形の発症との直接的な関係を示しています。

私たちの知る限り、これは傍脊柱筋の機能障害が先行して脊椎変形を引き起こす可能性があるかどうかを調査した最初の研究です。 ここで、生理食塩水を注射したグループと比較して、グリセロールを注射したES（男女）およびMULT（女性のみ）では、絶対的な力の生成が低いことが明らかでした。 繊維 CSA も比力もグリセロール群と生理食塩水群の間で統計的に差がなかったので、両方の小さな差 (つまり、グリセロール グループの方がわずかに低い CSA と比力) の組み合わせが、絶対値のより大きく統計的に有意な差につながる可能性があります。力。 これは、ES では活性弾性率の有意な差 (グリセロール グループでは 25% 低い) によって部分的に裏付けられており、繊維のサイズを考慮した場合でも、活性な定常状態の等尺性力の生成中に付着した架橋の数が少なかったことを示唆しています。 。 これは、ES 比の力がグリセロール グループで大幅に低くなる傾向にある可能性があることを意味します。 最も注目すべきは、ES のグループ間の受動的弾性率に明確で有意な差が観察されたことです (グリセロールでは生理食塩水グループと比較して弾性率が 80% 大きい; 組織が不足しているため MULT では測定されません)。これはおそらく次の結果であると考えられます。筋肉内のコラーゲンの量が大幅に増加します。 過去の研究では、脊椎の病状に反応して脊椎筋肉の受動的な機械的特性が変化することも明らかにされているため、受動的な筋肉のリモデリングに対する感受性は驚くべきことではありません9,42。 しかし、これは逆の関係を示した最初の研究であり、受動的な筋肉の特性の変化が脊椎の病理学的変化に先行する可能性が高いということです。 今後の研究では、傍脊柱筋の変化や脊椎変形の発症を引き起こすイベントの正確なタイミングの精度を向上させるために、生体内イメージングおよび/またはより多くの動物の追加を使用して複数の時点を調査する必要があります。

IVD 分析の結果は、せいぜい軽度の変性の存在を示しています (グリセロール グループでは 1.1/10、生理食塩水グループでは 0.9/10 のすべてのレベルの平均スコア)。 グリセロール群と生理食塩水グループ間の統計的に有意な差は、L1/2 レベルでのみ存在しました (グリセロールグループの平均スコアは 1.1、生理食塩水グループの平均スコアは 0.3)。 グリセロール グループのこの L1/2 スコア 1.1 (10 点中) は非常に軽度の変性を表しますが、L1/2 は分析された中で最も頭蓋レベルであり、したがって変形の発症に最も近いレベルを表します。 したがって、この（L1/2）脊椎レベルにおけるグリセロール群と生理食塩水群の小さな差は、より長い期間にわたってさらに進行したであろうグリセロール群の変性が加速していること、および/または進行性の変性が存在することを示している可能性があります。 IVD は、変形領域のより頭蓋側に位置します。 この可能性にもかかわらず、変形の発症が腰部の意味のあるIVD変性よりも先に起こっていることは明らかです。

2 つの筋肉測定では、雄マウスと比較して雌マウスでより強い効果が実証されました。 1 つ目は、組織学によって定量化されたコラーゲン含有量で、男性と女性の両方のグリセロールを注射した筋肉の方が大きかったが、その効果は男性と比較して女性の MULT で有意に大きかった。 2 番目の絶対力は、生理食塩水の筋肉と比較して、ES の男女ともにグリセロールが有意に低かったが、MULT では女性の生理食塩水の筋肉と比較してグリセロールが低かっただけで、男性では低かった。 男性の筋肉と比較して女性の方が強い変性表現型を示しているにもかかわらず、グリセロール注射によって誘発される後弯変形の大きさに性別による差はありませんでした。

現在の結果は傍脊髄筋ミオパチーと脊椎変形との明確な関連性を示しているが、これをヒトに直接外挿すべきではないことに注意すべきである。ヒトはげっ歯類と比較した場合に明らかな機能的差異（例えば、二足歩行と四足歩行）があり、その腰椎はげっ歯類の腰部ははるかに平坦ですが、人間の場合は前弯性です。

要約すると、この研究は以下のことを実証することに成功した： (1) C57BL/6 野生型マウスにおける実験的な筋肉内グリセロール注射は、重度の筋線維症、受動的な筋硬化および絶対的な力の生成の障害を含む筋変性を引き起こす。 興味深いことに、マウスにグリセロールを複数回注射しても、傍脊柱筋内の脂肪浸潤の有意な増加には至らなかった。 (2) 傍脊髄筋ミオパチーは脊椎後弯変形を直接引き起こします。 したがって、傍脊柱変性が脊椎変形の発症を開始する可能性があるという最初の直接的な証拠が提供されました。

実験は、グエルフ大学動物利用プロトコル (#4533) によって承認された、生後 10 ～ 12 週の雌 (n = 12) および雄 (n = 12) の C57BL/6 マウス (Charles River Laboratories) を用いて、すべての規則に従って実施されました。関連するガイドラインと規制。 ここでの方法の報告は ARRIVE ガイドラインに従っています。 実験開始時のマウスの体重はすべて 22 ～ 26 g で、ケージで自由に活動させ、餌と水を自由に摂取させました。 マウスは標準的な 22 °C 条件で飼育されました。 12匹のマウス（メス6匹、オス6匹）に、筋ミオパシーを誘発するために、～L1～L6脊椎レベルに沿った多裂筋と脊柱起立筋の腹部中央に両側からグリセロールを注射しました。 12 匹の対照マウス (メス 6 匹、オス 6 匹) にグリセロールの代わりに生理食塩水を同様に注射しました。 グリセロールは、マウスの筋線維壊死と筋肉内脂肪沈着を誘発することによって筋肉の再生を引き起こし 38、ラットでは初期の線維症を誘発することが示されています 43。 ここでは、変性環境を作り出す目的で、注射は 42 日間 14 日ごとに行われました (注射時点は 4 回)。傍脊柱筋区画内。

マウスを２％吸入イソフルランで２Ｌ／分で継続的に麻酔し、５０／５０のリドカイン−マルカイン混合物を切開部位の皮下に注射した。 麻酔の深さは足の指をつまむことで評価しました。 マウスの背側を剃り、ベタジンで滅菌した。 腰椎上の皮膚を2～3cm切開し、多裂筋と脊柱起立筋を露出させました。 次いで、１５μｌのグリセロール（５０％ｖ／ｖ）または滅菌生理食塩水を、２９．５ゲージのインスリン注射器を用いて、腰椎多裂筋および脊柱起立筋のそれぞれにＬ１からＬ６まで両側から注射した。 皮膚切開部をEZクリップで閉じた。 マウスにはケージ内で自由に活動させ、痛み、苦痛、感染の兆候がないか毎日監視しました。 筋肉内注射は、14 日ごとに 42 日間実施されました (つまり、4 つの注射時点)。 最後の注射から14日後に麻酔下でマウスを屠殺し、その後CO2窒息させた。

屠殺直後にマイクロCTイメージングを実施し、傍脊柱筋断面積（CSA）、筋密度、脊椎変形を測定した。 スキャンは、Skyscan 1278 (Bruker micro-CT、Kontich、ベルギー) を使用し、48 kV の電源電圧と 1030 μA の電流を使用して、ボクセル解像度 50 μm で実行されました。 線量を最小限に抑えながらコントラストを最適化するために、アルミニウム フィルターを 0.5 mm に設定しました。 X線源の回転ステップは0.7°に設定した。 動物あたりの平均スキャン時間は 2.5 分でした。 次に、生画像を NRecon で次のパラメータを使用して 3D 断面画像データセットに再構成しました。ビームハードニングを 20%、スムージングを 2%、CS から画像への変換の最小値と最大値をそれぞれ 0% と 0.03% に設定しました。 再構成画像からの筋肉の CSA と密度の分析は、SkyScan ソフトウェア (CTan) を使用して実行されました。 CSA (mm2) と密度 [ハウンズフィールド単位 (HU)] を測定するために、多裂筋、脊柱起立筋、腰方形筋を組み合わせて「背筋」と呼びます。 この分野の以前の出版物と同様に、筋肉は確実に分離できなかったために結合されました。44 まず、脂肪のない組織 (つまり、ほとんどの骨) を除外するためにグレー値のしきい値 (33 ～ 90) が適用され、次に、筋肉の領域が除外されました。 L3 の背筋領域に手動で関心を描きました (図 3c)。 背筋面積 (mm2) は体重に対して正規化され、背筋密度は脾臓密度に対して正規化されました (内部不変対照)。 ここでは、筋肉と脾臓の比率を筋肉密度と呼びます44。

矢状脊椎のアライメントは、Surgimap ソフトウェア (バージョン 2.3.2.1) を使用して、コブ角 (L5 の下端板から T5 の上端板まで測定) と前彎角 (S1 の上端板から L1 の上端板まで) の両方を計算することによって測定しました (図.7d）。

生理食塩水およびグリセロールを注射したマウスからの多裂筋および脊柱起立筋の生検を、マイクロ CT の直後に採取し、それぞれ 2 つの部分に分割しました。 最初のものは、収縮性および機械的テスト (後述) のために、すぐに冷却解剖溶液に入れられました。 2 番目の部分を OCT コンパウンド (Tissue-Tek) に包埋し、液体窒素で冷却したイソペンタンで凍結し、-80 °C で保存し、-20 ° に維持したクライオスタット (Leica CM1850) で厚さ 10 μm の凍結切片に切断しました。 C. 組織学的染色には、ヘマトキシリン アンド エオシン (H&E)、ピクロシリウス レッド + ファスト グリーン (PR + FG)、およびオイル レッド O (ORO) が含まれていました。 PR + FG と ORO をそれぞれコラーゲンと脂肪の検出に使用しました。 筋肉ごと、染色ごとに 1 ～ 2 枚の画像を、Hamamatsu Orca-Flash 4.0 デジタル カメラと Velocity イメージング ソフトウェアに接続した明視野 Leica DM 5000B 顕微鏡で取得しました。 PR + FG および ORO 画像は ImageJ で閾値処理され、赤色陽性領域 (PR + FG および ORO 染色ではコラーゲンと脂肪の両方がそれぞれ赤く染まります) を総面積で割って、コラーゲンと脂肪の面積の測定値を提供しました。分数。

冷却解剖溶液からの筋肉片をさらに解剖して、長さ 3 ～ 5 mm、直径約 0.5 mm の線維束にしました。 解剖後、束を 0.5% 非イオン性洗剤 Brij 58 を含むスキニング溶液に 30 分間浸漬し、その後保存溶液に入れて 4 °C で 24 時間維持し、その後 -80 °C で保存しました。45 当日収縮または受動的機械実験の際、線維束を保存溶液から取り出し、氷上の弛緩溶液に置きました。

保存溶液は、(mM) 250 K-プロピオネート、40 イミダゾール、10 EGTA、4 MgCl2・6H2O、および 2 ATP で構成され、グリセロールの最終体積が 50% v/v になるようにグリセロールに溶解しました。 スキニング溶液は、グリセロールを脱イオン水に置き換え、0.5% w/v の Brij 58 を添加したことを除いて保存溶液と同一でした。 リラックス溶液は、(mM) 59.4 イミダゾール、86 KMSA、0.13 Ca(MSA)2、10.8 Mg(MSA)2、5.5 K3 EGTA、1 KH2PO4、0.05 ロイペプチン、および 5.1 Na2ATP から構成されていました。 前活性化溶液は KPr (185)、MOPS (20)、Mg(CH3COOH)2 (2.5)、ATP (2.5) から構成され、活性化溶液には Ca2+ (15.11)、Mg (6.93)、EGTA (15)、 MOPS (80)、ATP (5)、CP (15)、K (43.27)、Na (13.09)、H2O。 すべての溶液は、適切な酸 (HCl) または塩基 (Tris) を使用して pH 7.0 に調整されました。

簡単に説明すると、単繊維を束から注意深く取り出し、15 °C に維持された弛緩溶液を含む実験室に移しました。 そこでは、繊維の一端をモノフィラメント ナイロン縫合糸で力変換器 (Aurora Scientific、モデル 403A) と直列に接続したピンに固定し、もう一端を同様の方法でサーボモーター (Aurora Scientific、モデル 403A) のレバー アームに固定して結び付けました。モデル322C）。 高速カメラ (HVSL、Aurora Scientific 901B) を使用して、繊維の長さを調整して、目標のサルコメア長を取得しました。 繊維長 (Lo) は、繊維の各端にあるナイロンタイの最も内側の部分を顕微鏡の接眼レンズの目盛の十字線に合わせることによって測定されました。 繊維直径の測定は、マイクロマニピュレーターを使用して繊維長に沿った 3 つの場所で行われました。 これらの測定値からファイバー CSA が計算されました (円筒形状を想定)。

弛緩した単繊維は、予想される最適な長さ (内部短縮を考慮して約 2.5 μm) をわずかに超えて設定され、最初に前活性化溶液を含むチャンバーに 30 秒間浸漬し、次に高濃度溶液を含むチャンバーに移動することによって活性化されました。 - 最大限の力を引き出すための Ca2+ 活性化ソリューション (pCa 4.2)。 力と長さのデータは 10,000 Hz の速度でサンプリングされました。 最大力は、ピーク振幅（活性化溶液で達成されたピーク力から弛緩溶液での静止力を差し引いたもの）として計算され、それを筋線維のCSAで割って比力（Sfo）の測定値を求めました。 最大の力が発生したら、Lo の 0.3% の急速 (500 Lo/s) ストレッチを誘発し、ストレッチ中の力の変化 (CSA に正規化) を長さで割ることによって、アクティブ モジュラス (つまり、正規化された瞬間剛性) を評価しました。変化（Loに正規化）。

再び、最大の力で、追加の長さのステップを誘発して、力の再発達率（ktr）を測定しました。 これは、10 Lo/s の速度で Lo の 15% だけファイバーを急速に短縮し、続いて急速 (500 Lo/s) で Lo まで再伸長することによって行われました。 急速な短縮によりすべての架橋が破壊され、その後の再伸長により、残っている架橋がさらに解離され、Lo での Ca2+ 依存性調節タンパク質とは独立した力が再発現します。 単指数方程式 y = a (1 − e−kt) + b を再開発曲線に当てはめて ktr46,47 を決定しました。 収縮試験の完了後、繊維を 15 μl の可溶化緩衝液に入れ、-80 °C で最低 48 時間保管しました。 各繊維（つまり繊維の種類）のミオシン重鎖（MHC）組成は、ドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル電気泳動（SDS-PAGE）によって決定されました48。

受動的測定の場合、テストはリラックスした溶液中で実行されました。 各脊柱起立筋サンプルから 2 ～ 3 本の筋線維束 (細胞外マトリックスに包まれた 8 ～ 20 本の単線維) を解剖し、検査しました。 次に、束の両端を 2 つの別々のピンに結び付けました。1 つは力変換器 (分解能 10 mN; Model-405A、Aurora Scientific, Inc.、オーロラ、オンタリオ州、カナダ) に取り付けられ、もう 1 つはサーボモーターのレバー アームに取り付けられました (モデル-322C、Aurora Scientific, Inc.）。 束をたるみ長さ（伸びに対する受動的抵抗が最初に検出される長さ）に設定し、デジタルマイクロマニピュレーター（精度1μm）を使用して、実体顕微鏡で観察しながら、束の長さに沿った3か所で直径の測定を行いました。 5 mW ダイオード レーザー (ビーム直径 ~ 0.5 mm、Coherent、Wilsonview、OR) によってバンドルのおよそ中間の長さを透光し、得られた回折パターンを使用してサルコメア長を計算しました 49。 力と筋節の長さは、筋節あたり約 0.25 μm の累積増分で束を急速に (1 秒あたり 2 束の長さの速度で) 伸ばすときに記録しました。 たとえば、たるみサルコメアの長さが 2.1 µm の場合、最初のストレッチは平均サルコメア長約 2.35 µm に達し、2 番目のストレッチは平均サルコメア長約 2.35 ～ 2.60 µm から発生する、というようになります。 各テストで、テストが成功するには 5 ～ 7 回のストレッチが必要でした。 各ストレッチの後、サルコメアの長さを測定し、力を記録して次のストレッチを実行する前に、束を 2 分間弛緩させました。 この力は、応力の値を与えるために直径測定値の平均から計算された CSA (円筒形状を想定) に対して正規化されました。 各束 a について、受動的応力-サルコメア長曲線が生成され、この曲線の直線部分 (約 3.4 μm を超える) の傾きを計算して受動的弾性率を決定しました。

腰椎（無傷の L1 ～ L6 椎骨レベル）を、生理食塩水とグリセロールを注射した C57BL/6 マウスの両方から採取しました。 脊椎を Cal-Ex™ II (Fisher Scientific™) で 3 日間固定し、脱灰しました。 脱灰後、脊椎をカセットに移し、70% エタノール溶液に入れてから、イソプロパノールで脱水し、キシレンで透明にし、パラフィンを浸透させました。 ほぼ脊椎正中線を通して矢状面切片 (5 μm) を作成し、Safranin-O Fast Green を使用して染色しました。 切片をカバーガラスで覆い、Hamamatsu Orca-Flash 4.0 デジタルカメラと Velocity イメージング ソフトウェアに接続した明視野 Leica DM 5000B 顕微鏡で 20 倍で画像化した後、修正されたスコアリング基準 50 を使用して 2 人の盲検評価者によってスコアリングされました。 、核/輪境界はそれぞれ 0 ～ 4、0 ～ 4、および 0 ～ 2 に等級付けされ、合計スコアが合計されました (最小スコアと最大スコアは 0 と 10)。 データは、両方の評価者からの平均スコアとして表示されます。

すべてのデータは、グループ (グリセロールと生理食塩水) および性別 (男性と女性) の因子を使用した二元配置分散分析 (ANOVA) によって分析されました。 有意な相互作用が発見された場合は、Sidak 多重比較を使用して、二元配置分散分析内の男性と女性の間の個々のグループの違いを比較しました。 有意性は α = 0.05 に設定されました。 すべてのデータは平均値 ± 95% CI として報告されています。

データは責任著者 (SHM Brown) へのリクエストに応じて入手可能です。

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著者らは、マウスの取り扱いについて支援してくれた Aliza Siebenaller に感謝したいと思います。 資金はカナダの自然科学工学研究評議会 (NSERC) (SHM Brown) と関節炎協会 (CA Séguin) からのキャリア開発賞によって提供されました。

グエルフ大学人間健康栄養科学部、グエルフ、オンタリオ州、カナダ

アレックス・M・ヌーナン、エミリー・ブリューン、K・ジョシュ・ブライアー、スティーブン・H・M・ブラウン

ウェスタンオンタリオ大学骨関節研究所シューリッヒ医歯学部生理学・薬理学教室、ロンドン、オンタリオ州、カナダ

ダイアナ・キノネス & シェリル・A・セガン

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AN - データの概念化、取得、分析と解釈、最初の原稿草稿の作成。 EB - データの取得と分析、原稿のレビュー。 KB - データの取得、分析、解釈、原稿のレビュー。 DQ - データの取得と分析、原稿のレビュー。 CA - データの分析と解釈、原稿の編集。 SB - 概念化、データの分析と解釈、原稿の編集、プロジェクトの監督。

スティーブン・H・M・ブラウンへの通信。

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転載と許可

Noonan、AM、Buliung、E.、Briar、KJ 他。 グリセロール誘発傍脊髄筋変性は、野生型マウスにおいて高度後弯性脊椎変形を引き起こします。 Sci Rep 13、8170 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-35506-9

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受信日: 2023 年 2 月 8 日

受理日: 2023 年 5 月 18 日

公開日: 2023 年 5 月 20 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35506-9

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