化学的にコーティングされた磁性微粒子の対称性を自発的に破る推進力

Sep 23, 2023

Scientific Reports volume 12、記事番号: 17646 (2022) この記事を引用

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86 オルトメトリック

メトリクスの詳細

化学的にコーティングされたマイクロ/ナノ粒子は、薬物送達を強化し、体の特定の領域への薬物の取り込みを増やすために医療でよく使用されます。 最近発見された自発的な対称性の破れの推進メカニズムを使用して、化学的にコーティングされた微粒子が正確なナビゲーションの下で粘液溶液中を泳ぐことができること、および特定の機能化が推進挙動を動的に変更できることを実証します。 この研究では、ビオチン、ビトチン-PEG3-アミン、およびビオチンキトサンを、アビジン-ビオチン複合体を使用して磁性微粒子の表面上に化学的に官能化しました。 これらの化学物質が選択されたのは、PEG とキトサンがよく知られた粘膜付着効果を有しており、薬物送達用途で多用されているためです。 次に、コーティングされた微粒子をブタの胃ムチンから合成した粘液中に懸濁し、回転磁場を使用して推進させました。 さまざまな化学コーティング、微粒子の速度、制御性間の関係が徹底的に調査され、議論されました。 結果は、ビオチン化表面コ​​ーティングが微粒子の推進挙動を変化させ、性能の違いが磁場特性と局所的な粘液特性の両方に関連していることを示しています。 正確に制御された薬物運搬微粒子は、従来の薬物送達方法に取って代わり、マイクロ/ナノ粒子を利用した既存の医療技術を強化するのに役立つと考えられています。

マイクロロボット技術は、医療のパラダイムシフトを生み出す大きな可能性を秘めており、標的を絞った薬物送達、低侵襲手術、医療画像のコントラスト向上を可能にします。 具体的な用途には、正確な送達による希少治療薬の保存、動脈の詰まりの解消、脳手術などがあります。 低レイノルズ数の物理学 1 を回避するために、非往復運動を生成するさまざまなマイクロロボットが開発されています。その中には、カイラル幾何学を利用して推進する螺旋ベー​​スのマイクロロボットや、体を変形させて並進運動を生み出す柔軟なマイクロロボットなどが含まれます 3,4。 さらに、Janus 粒子は、化学分解 5 と自己生成する温度勾配 6,7 を利用してバルク流体中を推進するように開発されました。 これらの推進方法は効果的で状況に応じて必要ですが、複雑さという代償が伴い、多くの場合、高価な製造工程が必要になります8。 これらのプラットフォームを使用した薬物送達が研究されています9、10、11が、医療ですでに使用されている既存のマイクロ/ナノ粒子を完全にナビゲート可能なマイクロロボットに変換することには大きな利点があるでしょう。 このような進歩は、新しい標的治療法の開発に役立つだけでなく、薬物送達 12、低体温療法 13、磁気共鳴画像法 14 などのマイクロ/ナノ粒子応用に関する既存の研究を強化するでしょう。

この取り組みを裏付けるように、自発的対称性の破れの推進が非ニュートン棒登り流体で発生することが最近発見され、流体の第 1 法線応力と第 2 法線応力の差による絞り効果を利用して、対称磁性微粒子が回転軸に沿って推進できるようになりました 15。 この研究以前には、非ニュートン流体で推進力を達成することが記録されている最も単純な物体は、ダンベルスイマーと 3D プリントされたホタテ貝でした 16,17。 自発的な対称性の破れは現在、棒登りのような性質を持つ非ニュートン流体のサブセットに限定されていますが、これらの効果は生物学的なブタのムチンから合成された粘液内で起こることが実証されています 15。 薬物送達においてムチンが持つ可能性のある複雑さと物理化学的相互作用を考慮すると、表面の化学官能化が自発的な対称性の破れの推進力にどのような影響を与えるかについての追跡調査が必要である。

当初の研究は、ストレプトアビジンの化学官能基化 (アビジン) でコーティングされた微粒子に限定されていました5。 アビジンはビオチンと相互作用し、自然界で見られる最も強力な非共有結合の 1 つを形成することが知られており 18、医療やナノテクノロジーの用途において非常に望ましいものとなっています 19。 これらの理由から、多くの薬剤化合物は、アビジンでコーティングされたマイクロ/ナノ粒子または他の送達ビヒクルに結合できるようにするビオチン官能基を持っていることがよくあります。 消化管における一般的な薬物治療は、薬物ペイロードの取り込みを増加させ、薬物を運ぶナノ粒子の正確な局在化を確実にするために、粘膜付着性化合物に依存することが多い20。 このことは、自発的な対称性の破れの下で泳ぐ化学的にコーティングされた微粒子が、(1) 粘液液内で効果的に泳ぐことができるかどうか、(2) 異なるコーティング間でどのような速度差や相互作用が生じるのかという疑問をもたらします。 微粒子を迅速かつ効果的に移動できることは、薬物導入手順の速度が患者の回復にとって重要である現実世界の用途に微粒子を移すために最も重要です。 これまでに検討された受動的なマイクロ/ナノ粒子とは異なり、推進マイクロ粒子は、拡散特性のみに依存することなく、標的位置に正確に移動し、複雑な流体や組織環境を通過することができます。

この研究では、市販のビオチン化化学コーティングが粘液溶液内の自発的な対称性を破る推進力に及ぼす影響を調査します。 この調査のために選択された化学コーティングには、元のアビジン表面コーティング (ケース 1 - 対照として機能)、ビオチン-アビジン複合体 [ケース 2]、ビオチン化ポリエチレン グリコール アミン (Bitoin-PEG3-アミン、BroadPharm) [ケース 3] が含まれます。 ]、およびビオチンキトサン (CH-Bitoin-2k、HAworks) [ケース 3]。 後者の 2 つの化合物 [ケース 3、PEG およびキトサン] は粘膜付着効果が実証されており、特定の病気を治療するために医学的に調整された化合物と併用されることがよくあります 20。 単独のビオチン化合物 [ケース 2] は、基本的なリンカー基がその複合体と比較してどのように動作するかを理解するために選択されました。 直径 10 μm の微粒子と各化学コーティングを粘液溶液中に懸濁し、異なる磁場の振幅と周波数で回転させました。 ここで報告される結果には、さまざまな磁場特性下での微粒子の速度と周波数の詳細な分析、閉ループフィードバック制御下での微粒子の推進、静磁場が推進挙動に及ぼす影響、および化学構造がどのように寄与する可能性があるかについての議論が含まれます。微粒子推進。 この研究は、自発的な対称性の破れを利用して推進される微粒子が、その推進速度が化学的官能基化によって直接影響を受け、粘液中を予測可能なナビゲーションを実行できることを初めて実証した。

実験全体を通して、直径 10 μm の磁性微粒子 (Spherotech、SVFM-100-4) を使用しました。 これらの微粒子は、ストレプトアビジン (「アビジン」としても知られる) の表面コーティングであらかじめ製造されており、その表面に沿ってビオチン化化合物を自然に付着させることができます。 この論文に記載されている実験では、ビオチン化化合物を含まないストレプトアビジン、ビオチンと組み合わせたストレプトアビジン (B4501、Sigma Aldrich)、ビオチン化ポリエチレングリコール アミンと組み合わせたストレプトアビジン (ビオチン-PEG3-アミン、Broadpharm) を含む 4 つの異なる表面コーティングを調査しました。ストレプトアビジンとビオチン キトサンの組み合わせ (CH-ビオチン-2k、HAworks、米国、文献では「キトサン ビオチン」としても知られています)。 アビジンでコーティングされた粒子は以前の研究 5 で徹底的に調査されており、ここでは比較と検証の目的で再実験が行われました。 ストレプトアビジン – ビオチン コーティングは、複雑な分子が付着していないビオチン表面コーティング自体が推進挙動にどのような影響を与える可能性があるかを理解するための二次対照グループとして調査されました。 他の 2 つの表面コーティング (ポリエチレングリコールとキトサン) は、身体の敏感な領域での薬物送達と取り込みの強化を可能にする粘膜接着効果を生み出すことが文献で詳しく文書化されています 20、21、22、23、24、25、26。

ビオチンの 0.022% 溶液は、2.2 mg のビオチン (Sigma Aldrich、B4501) を 1 ml の脱イオン水と混合することによって作成されました。 ビオチンの溶解を促進するために加熱し、ボルテックスマシンで混合しました。 使用したビオチンの溶解度制限 (わずか 22 mg/100 ml) のため、これより高い濃度のビオチンは調査できませんでした。 ビオチン－ＰＥＧ３－アミンの１％溶液は、溶液の混合に使用したのと同じボルテックス機を用いて、１０ｍｇのビオチン－ＰＥＧ３－アミンを１ｍｌの脱イオン水と混合することによって作成した。 1% ビオチンキトサン溶液は、300 μl の脱イオン水と 3 mg の CH-Bitoin-2k を混合することによって作成されました。 ボルテックスマシンを再度使用して、溶液を完全に混合した。 濃度 1% の微粒子を空の 1.5 ml 遠心管に 1 μl 加え、3 つの溶液のうちの 1 つを選択して 2 μl 遠心管に加えました。 合わせた溶液を約１分間放置して、ビオチン化化合物とアビジン粒子の表面との間の相互作用を可能にした。 次に、4% ムチン溶液 1 ml を遠心分離管に加え、ボルテックスして粒子が流体媒体全体に確実に分散されるようにしました。 次に、実験前にすべての微粒子が十分に磁化されていることを確認するために、強力な永久磁石 (0.12 テスラ) をチューブの隣に 15 秒間置きました。 高さ 1 mm のポリジメチルシロキサン (PDMS) フィルムに円形の穴を切り込むことによって、サンプル チャンバーを準備しました。 次に、PDMS を No. 1.5 カバースリップ上に置き、30 μl の粘液粒子溶液をチャンバーに加えました。 次に、チャンバーを別の No. 1.5 カバースリップで密閉し、余分な液体の漏れをティッシュペーパーで取り除きました。 次に、チャンバーを磁気制御システム内に置き、実験を開始する前に数分間静置しました。 これは内部フローを排除するために行われました。 微粒子は懸濁液中に残り、粘液溶液の粘性によりサンプルチャンバーの底にすぐには沈みませんでした。 微粒子はサンプルチャンバーの境界から遠く離れたバルク流体内でのみ検査されました。 コーティングプロセスの概要を図 1a に示します。

実験セットアップと磁場の相互作用の概要。 (a) アビジンでコーティングされた磁性微粒子は、ビオチン、ビオチン-PEG3-アミン、またはビオチン キトサンの 3 つの化合物のいずれかで官能化されています。 機能化微粒子は 4% ムチン溶液に懸濁され、ほぼヘルムホルツ コイル システムの中央に配置されたサンプル チャンバーにロードされます。 プログラム可能な電源とカメラによる視覚化を使用して、回転磁場で粘液中を微粒子を移動させます。 化学構造はChemspyderとHAworksから抽出しました。 (b) ヘルムホルツ コイル システムから生成される磁場と、それらの式との関係。 (1-3)。 磁場によってトルクが与えられると、棒を登るような流体中の微粒子は、その対称面に垂直な推進軸に沿って推進します。 静磁場が適用されていない場合 (Bs = 0)、2 つの推進状態 (U+、U−) がランダムに達成されます。 ゼロ以外の静磁場が適用された場合 (Bs ≠ 0)、どちらの推進状態も自由に選択できます。 赤と青の半球は磁気双極子を表します。

カスタムビルドの近似ヘルムホルツ コイル磁気制御システムは、三次元 (3D) で磁場を生成するために実験全体を通じて利用されました。 6 つのコイルは AWG-25 磁性ワイヤを使用して製造され、それぞれ 600 回巻かれていました。 コイルは、各コイル対の間で 64.5 mm のギャップで分離されました。 3 つのプログラム可能なバイポーラ電源 (KEPCO BOP-20-5 モデル) を使用して、各コイル ペアに最大 20 ボルトと 5 アンペアを供給しました (コイル ペアごとに 1 つの電源)。 カスタムビルドの LabVIEW プログラムを使用して電源を制御し、目的の回転磁場と静磁場を生成しました。 信号は DAQ ボード (National Instruments) を使用してプログラマブル電源に送信され、最大 10V の出力信号のみを生成するように制限されていました。 KEPCO の電源はアンプとして機能し、供給される入力信号を 2 倍にしました (最大 20V)。 この 10V 出力信号は、微粒子が回転できる利用可能な周波数を制限しました。 これは、回転磁場の振幅が回転周波数と連動しているためです (以下で説明します)。 この同じ磁気制御システムは以前の研究で広範囲に使用されており、文献でよく特徴付けられています 15,27。 磁気制御システムの概要を図 1a に示します。

回転磁場は方程式を使用して生成されました。

ここで、 \({B}_{s}, {B}_{r}, \theta ,\omega , t\) は、静磁場振幅、回転磁場振幅、x–y 平面での進行角度、それぞれ、フィールドの回転 (ラジアン/秒) と時間 (秒)。 回転磁場の振幅は Hz 単位の周波数 (\(f\)) の関数として定義されます。ここで \(\omega =2\pi f\) と磁場のスケーリング係数 \(\beta\) は比です。 \({B}_{r}\) の周波数と振幅の間。 このスケーリング係数は、「ステップアウト」周波数の発生を制限するために必要です。これにより、磁性微粒子は流体の粘性による抵抗により磁場から非同期で回転します28。 方位ベクトル \(\overrightarrow{n}\) は微粒子の推進方向を示します。

自発的に対称性を破る推進メカニズムは、磁性微粒子が棒を登るような流体内で回転するときに発生し、推進速度は磁場の特性に大きく影響されます15。 微粒子が回転すると、流体内の第 1 法線応力と第 2 法線応力の差により、微粒子の対称面に垂直な推進軸に沿って絞り効果が生じます (図 1b)。 この圧縮効果により、磁性微粒子は、静磁場が印加されていない場合にランダムに選択される 2 つの等しく反対の推進状態 (\({U}_{+}, {U}_{-}\)) のうちの 1 つを経験することができます。 \(\theta\)(\({B}_{s}=0\))。 重畳された静磁場が適用されると (\({B}_{s}\ne 0\))、単一の推進状態を繰り返し選択できます。静磁場の符号と大きさによって、どの推進状態がアクティブになるかが決まります。 。 静磁場は微粒子の磁気双極子を「傾け」、粒子が推進軸を中心に回転する方法を変化させます。 \({B}_{s}=0\) の場合、双極子は推進軸に対して垂直になります。 磁性微粒子との磁場相互作用の概要は、この傾斜挙動を詳しく説明した以前の研究の補足資料とともに図 1b に見ることができます15。

特定の実験では、比例フィードバック コントローラーを使用して微粒子をナビゲートし、視野内の点を選択しました。 フィードバック コントローラーは次のように定義されます。

ここで、 \(\dot{\theta }\) は x–y 平面における方位角の時間微分値、 \(k\) は比例定数、 \(\psi\) は微粒子の望ましい方位角です。 、\({\alpha }_{d}\) は、コントローラーの目的の機首角度と現在の機首角度の差です。 リアルタイム画像処理を使用して座標位置データを取得し、微粒子の重心を抽出し、コントローラーに入力します。 微粒子の目標点はユーザーが手動で配置し、微粒子がユーザーが指定した目的地の近くに到達すると変更されます。 すべての実験で、比例定数 \(k\) は 5 に設定され、コントローラーがすぐに定常状態に到達するようにし、サンプル レートは 30 Hz に固定されました。

粘液溶液は、まず、ブタの胃からのムチン（Sigma Aldrich、M2378）を脱イオン水と混合することによって合成されました。 この研究では、濃度 4% の粘液溶液のみが調査されました。 まず、6グラムのムチンを150 mlの脱イオン水と60℃に加熱しながら30分間混合しました。 次いで、溶液を３つの５０ｍｌ遠心分離管に移し、１２００相対遠心力（ｒｃｆ）で１０分間遠心分離した。 遠心分離後、チューブの上清を新しいチューブに移し、チューブの底にある過剰な未溶解の粘液凝集物を廃棄した。 粘液は、実験に必要になるまで実験室用冷蔵庫で 4 °C で保存されました。

この方法で調製された粘液溶液と通常の生物学的粘液は、レオロジーを使用して文献で広範囲に特徴付けられています15、29、30、31。 これらの合成粘液溶液には、タンパク質、脂質、塩、DNA、細胞、細胞残骸などの多くの成分が欠けていますが、ムチン糖タンパク質が粘液の粘弾性特性の大部分を占めています 29,32。 コーティングされた微粒子の導入前に、比較および検証の目的でムチンレオロジーが簡単に再検査されました。 Discovery Hybrid Rheometer (DHR-3、TA Instruments) を 40 mm 4° コーン形状と組み合わせて使用​​して、粘度データを取得しました。 30 秒の平均時間で 1 から 100 (1/s) までの増分せん断速度を各データ ポイントに使用し、対数ディケードごとに 10 個のデータ ポイントを取得しました。 図 2 に、この研究中に合成された「4% Mucin-New」の粘度対せん断速度曲線を、以前に文献で報告されたデータ (「4% Mucin-Literature」と表示) とともに示します15。 以前の研究 15 と比較すると、この研究で配合された粘液溶液の全体的な粘度は大幅に低下しました。 DHR-3 が正しく校正されていることを確認するために、粘度定数 1 Pa s のシリコーン オイルを対照として分析しましたが、その値は期待値の 5% 以内でした (図 2)。 確認できる限り、ここで使用した粘液と以前の実験との間の不一致は、主に Sigma Aldrich が提供したムチンの異なるバッチに起因しています。 粘液は個体間で大きく異なることが知られています 29。そのため、異なるブタの供給源 (ブタの胃) から作られた粘液溶液の液体特性に大きなばらつきがあることも不合理ではありません。 また、遠心分離工程中の確率的変動が全体の粘度の低下につながった可能性もあります。 いずれにしても、この研究に使用された粘液サンプルは、以前に報告された結果 15 と同様の非ニュートンせん断減粘効果を示し、生物学的粘液の正しい範囲の下限に近い粘度を持っていました 29。 前回の研究の補足情報で説明した測定の困難のため、第 1 および第 2 の法線応力の差の存在はここでは再検討されませんでした15。

さまざまな流体の粘度対せん断速度曲線。 「4% Mucin-Literature」のデータ ポイントは文献から取得されたものですが、「4% Mucin-New」には再特性化から取得されたデータが含まれています。 シリコーン オイルは、ニュートン流体の挙動を実証し、レオメーターの校正を検証するために使用されました。 エラーバーは、少なくとも 3 回の試行にわたる標準誤差を表します。 点間の線は視覚的な補助であり、補間を表すものではありません。

さまざまな化学コーティングと磁場特性による微粒子の速度挙動を理解するために、磁場コントローラーを使用して可変周波数実験を実施しました。 この一連の実験では、微粒子が \(x\) 軸に沿って推進するように作成され、その速度はこの特定の推進方向に沿ってのみ測定されました。 3 つの異なる周波数範囲 (1 ～ 19 Hz、5 ～ 50 Hz、および 10 ～ 100 Hz) が調査されました。それぞれの周波数範囲は、回転磁場振幅 (\({B} _{r})\); 各周波数範囲の \(\beta\) はそれぞれ 0.5、0.175、0.1 に固定されました。 これらの \(\beta\) は、電源が 20 V の上限に達することなく、必要な周波数範囲にわたってコイルに十分な電力を供給できるように選択されました。 回転周波数は、それぞれの周波数範囲ごとに 1 Hz、5 Hz、および 10 Hz の増分で反復されました。 微粒子は、画像処理から得られた重心位置データを使用して追跡され、微粒子の速度は、個々のフレーム間の粒子位置を瞬時に計算することによって取得されました。 3 つの異なる周波数範囲の結果を図 3 に示します。各表面コーティングをストレプトアビジン (アビジン) コーティングされた対照グループと比較しました。

さまざまな化学コーティングの速度対周波数のグラフ。すべての化学コーティングがアビジン表面コーティングの対照ケースと比較されています。 (a – c) 1 ～ 19 Hz の範囲にわたる速度と周波数、1 Hz 刻み、磁界スケーリング係数 (β) 0.5 。 (d – f) 5 ～ 50 Hz の範囲にわたる速度と周波数、5 Hz 刻み、磁界スケーリング係数 (β) 0.175。 (a – c) 10 ～ 100 Hz の範囲にわたる速度と周波数、10 Hz 刻み、磁界スケーリング係数 (β) 0.1。 エラーバーは標準誤差を表します。 (a〜c) のアビジン、ビオチン、ビオチン-PEG3-アミン、およびビオチン キトサンの決定係数は、それぞれ 0.97、0.96、0.97、および 0.78 です。 （d〜f）のアビジン、ビオチン、ビオチン-PEG3-アミン、およびビオチンキトサンの決定係数は、それぞれ0.93、0.98、0.96、および0.96です。 (a-c) では、9 個のアビジン粒子、9 個のビオチン粒子、10 個のビオチン-PEG3-アミン粒子、および 7 個のキトサン粒子を調べました。 (d–f) では、5 つのアビジン、5 つのビオチン、5 つのビオチン-PEG3-アミン、および 5 つのキトサン粒子が検査されました。 (g–i) では、4 つのアビジン、5 つのビオチン、4 つのビオチン-PEG3-アミン、および 5 つのキトサン粒子が検査されました。 すべての微粒子にはそれぞれ少なくとも 3 回の独立した試験がありました。 実線は 0 Hz から始まる線形フィットを表します。 速度は x 成分に沿ってのみ計算され、y 成分の速度は無視されます。

さまざまな表面コーティングの効果は、1〜19 Hzの周波数範囲での最初の実験セットですぐに明らかになります（図3a〜c、\(\beta =0.5\)）。 ビオチンは、線形フィットにより高い決定係数を維持しながら、図 3a で顕著な速度の低下をもたらします。 ビオチン微粒子は、低周波数ではアビジン粒子の標準偏差内に収まります (予想) が、2 つの曲線は約 6 Hz で発散し、明確になります。 ビオチンとムチンの相互作用に関する文献はほとんど存在しないため、ビオチンがパフォーマンスに悪影響を与えることは予想外でした。 対照的に、ビオチン-PEG3-アミン表面コーティング（図3b）は、微粒子の推進にプラスの効果を与え、5 Hzを超える各周波数で全体の平均速度を増加させ、17 Hz以降のアビジン微粒子の推進を大幅に上回ります。 ビオチンキトサン表面コーティング（図3c）は、微粒子の推進に大きな影響を与えず、線形フィッティングではほぼ同等であり、低周波数での速度の性能増加はわずかしかありませんでした。 ビオチン-PEG3-アミンとビオチンキトサンは両方とも、粘液粒子の相互作用を増加させる粘膜付着効果により、微粒子の推進にプラスの効果をもたらすことが期待されました。 しかし、ビオチン-PEG3-アミンのみがこの挙動を示しました。

これらの結果をさらに理解するために、より低い振幅の磁場が使用されますが、電源からより高い回転周波数が達成できるように、磁場のスケーリング係数が調整されました (\(\beta =0.175)\)。 それぞれの表面コーティングの結果は、\(\beta\) が 0.175 の 5 ～ 50 Hz の周波数範囲について図 3d ～ f に示されています。 新しい周波数範囲では、ビオチン表面コーティング (図 3d) はアビジン表面コーティング対照グループと区別できなくなり、ほぼ同一の直線フィットを示しました。 ビオチン-PEG3-アミングループ（図3e）は負のパフォーマンスを示し、アビジンコントロールグループと比較して全体的に遅くなりました。 ビオチンキトサン表面コーティング（図３ｆ）は、アビジン対照群と比較してより速く明確な速度性能を示し、５０Ｈｚの増分でほぼ２倍以上速かった。

最後に、スケーリング係数 \(\beta\) を再び 0.1 に減らし、10 ～ 100 Hz の周波数範囲を調査しました。 この周波数範囲では、4 つの微粒子コーティングすべての速度挙動が非線形になります (図 3g–i)。 10 ～ 50 Hz の間に小さな線形領域が存在しますが、その後は 4 つの表面コーティングすべてで速度が減少します。 この非線形挙動は、微粒子が経験するステップアウト周波数によって引き起こされる可能性が高く、これにより磁場が微粒子と非同期で回転します。 ビオチン表面コーティング (図 3g) はアビジンコーティングよりも優れており、各点の平均速度はアビジン微粒子の標準偏差を上回っています。 ビオチン-PEG3-アミン基（図3h）は、アビジン微粒子の速度曲線と区別できなくなりました。 ビオチン・キトサンコーティングで調べた最後の微粒子セット（図3i）は、アビジンでコーティングされた粒子よりも著しく速く、より明確でした。

さまざまなコーティングの効果は、制御システムの磁場特性に大きく依存します。 高振幅の磁場と低周波数では、ビオチンは対照の場合と比較して悪い挙動を示します。 しかし、磁場の振幅が減少し、周波数が増加すると、ビオチンでコーティングされた微粒子は、同じ条件下でアビジン微粒子と同等以上にすることができます。 これの逆がビオチン-PEG3-アミンでコーティングされた微粒子に当てはまり、低周波および高磁場振幅下ではアビジン微粒子よりも優れた性能を示しましたが、高周波および低磁場振幅下では対照グループよりも悪いか、または対照グループと同じ挙動を示しました。 ビオチンキトサンは、磁場の振幅が減少し、周波数が増加するにつれて速度が増加し、アビジン表面コーティングからの区別性が高まるため、ビオチンに匹敵する挙動を示しました。

この挙動をよりよく特徴付けるために、各化学コーティングについて個別の実験が行われました。この実験では、微粒子の回転周波数は 14 Hz に固定されましたが、磁場のスケーリング係数は時間の経過とともに減少しました。 図 4 はこの調査の結果を示しています。ここでは、わかりやすくするために 1/\(\beta\) が x 軸に沿ってプロットされています。 ここでプロットされた速度の結果は、図 3a ～ 図 3c で概説した予想と一致しています。 プロットされた曲線の中で、ビオチン キトサンは最も動的な挙動を示します。1/\(\beta\) の値が低いと速度が遅く、中程度の値になると速度が向上し、1/\(\beta\) が高くなると最終的に再び減少します。価値観。 ビオチンも程度は低いですが、1/\(\beta\) = 3 付近で速度スパイクがあり、同様の傾向を示しています。すべての粒子は、以前の実験から一貫して動作しました。 電源の制限により、より高い周波数を調査することはできませんでした (「実験セットアップ」セクションを参照)。

さまざまな化学コーティングの速度と磁場のスケーリング係数。 調査した粒子の回転周波数は 14 Hz に固定されました。 点間の線は視覚化を目的として追加されたものであり、補間を表すものではありません。 5 つのアビジン、3 つのビオチン、4 つのビオチン-PEG3-アミン、および 4 つのビオチン キトサン粒子がそれぞれ少なくとも 3 回の試験で検査されました。

次に、微粒子がコンピューター制御のフィードバック制御の下でユーザーが定義した軌道上を移動するかどうかがテストされました。 比例フィードバック コントローラー (「実験セットアップ」、「磁場コントローラー」を参照) を使用して、粘液溶液中をビオチン、ビオチン キトサン、およびビオチン-PEG3-アミン コーティングの微粒子をナビゲートしました。 微粒子コーティングごとに 2 つの軌道を実行し、軌道に沿って捕捉された各フレームでの合計速度を計算しました。 微粒子は、\(\beta\) 0.5 の 15 Hz の一定周波数で回転されました。 これらのフィードバック制御実験の結果を図 5 に示します。すべての微粒子は、表面コーティングに影響されず、ユーザーが定義した各軌道を完了し、ターゲット形状 (「A」、「R」、「A」、「 」) を生成することができました。 S」、「M」、「U」）。 微粒子によって実行される軌道に加えて、総速度 (x-y 成分)、およびターゲット ポイントからの誤差もプロットされます。 図5a、dでは、両方の実験に同じビオチンでコーティングされた微粒子が使用されました。 速度グラフ (図 5g) を調べると、推進速度が異なる軌道間で一貫していることがわかります。 ここで、このビオチン粒子の速度は図 3a からの予測値を大幅に超えていることに注意することが重要です。 これは主に、ここで示されている速度が総速度 (x 成分と y 成分を含む) を表しているためです。 2つの異なるビオチンキトサン粒子を使用して、図5b、eの「R」および「M」軌道を作成しました。 図 5h を調べると、(b) の粒子と (e) の粒子の間に大きな速度差があることがわかります。 最後に、ビオチン-PEG3-アミンでコーティングされた2つの異なる粒子を調べると（図5c、f、i）、個々の微粒子間に同じ速度の不一致が存在し、一部は以前の速度実験で測定された期待値をはるかに超えていることがわかります。 。 これらの速度の違いは、局所的な粘液の特性の結果であると推測されます。 これは、微小粒子の推進力がサンプルチャンバーの境界からの距離の関数として測定されたため、文献15のSIで観察されました。 文献29に記載されているように、粘液は不均一であり、濃縮されたムチン糖タンパク質が溶液中にランダムに存在します。 この一連の実験ではこれらの粒子のうちのほんの数個しか調べられませんでしたが、化学的な表面コーティングに加えて、局所的なムチン濃度も微粒子の推進挙動に大きな役割を果たしていることがわかります。 これは、図 3 に示されたデータが複数の実験と試験の集合データであるため無効にするものではなく、むしろ他の要因が個々の微粒子の推進に深刻な影響を与える可能性があるという文脈を追加するものです。 最後に、各軌道の誤差を図 5j–l に示します。誤差の突然のスパイクは、ユーザーがターゲット位置を軌道内の次の点に手動で変更した結果です。 すべての場合において、新しい目的地が選択される前に、微粒子はターゲットの目的地に到達するか、またはそれに非常に近づくことができ、誤差は時間の経過とともにほとんど減少しました。 これらの結果に基づいて、表面コーティングに関係なく、微粒子制御は達成可能であると結論付けることができます。

化学的にコーティングされたさまざまな微粒子の軌跡。 サブ図（a、d）はビオチンでコーティングされた微粒子を表し、（b、e）はビオチンキトサンでコーティングされた微粒子を表し、（c、f）はビオチン-PEG3-アミンでコーティングされた微粒子を表します。 部分図（g〜i）は、それぞれビオチン、ビオチンキトサン、およびビオチン-PEG3-アミン微粒子の速度グラフを表します。 部分図 (j ～ l) は、各軌道の時間の経過に伴う各ターゲット位置からの誤差をミクロン単位で表します。 エラーによる突然のジャンプは、新しいターゲット位置が選択されたことを示します。 黒丸はターゲット位置を表し、黒破線は個々のターゲット ポイント間の最短経路を表します。 黒のスケール バーは 10 ミクロンです。 速度グラフは、x 成分と y 成分を含む総速度として表示されます。 (a) と (d) の軌跡は同じ粒子ですが、(b、e) と (c、f) はすべて異なる微粒子によって実行されました。 各軌道のタイミングは、(a) 62 秒、(b) 95 秒、(c) 269 秒、(d) 71 秒、(e) 74 秒、(f) 70 秒でした。 各微粒子の周囲の白いボックスは、微粒子の重心を追跡するための境界ボックスを表します。 速度グラフは 60 点の移動平均で平滑化され、速度の平均の 3 × を超える外れ値はそれぞれの軌道の平均速度値に設定されました。

実行された最後の実験は、異なるコーティングのそれぞれについて静磁場掃引でした。 静磁場は、微粒子が回転する際の傾斜角を制御し、2 つの推進状態間の切り替えに直接関与します 15 (「実験セットアップ」、「磁場コントローラー」、図 1b を参照)。 静磁場が掃引されると、特定の静磁場閾値に達すると、微粒子は最終的に推進方向を切り替えます。 これらの実験では、静磁場を -2 mT から 2 mT まで 0.2 mT 刻みで掃引しました。 微粒子は 15 Hz の一定周波数 (\(\beta =0.5, 15.87 \; \mathrm{mT})\) で回転し、\(x\) 軸に沿って推進させられました。 各化学コーティングの実験結果を図 6 に示します。コーティングに関係なく、すべての微粒子はほぼ同じように挙動し、静磁場の増加に対して同様の速度応答を示しました。 唯一の注目すべきコメントは、調べた微粒子について、ビオチン-PEG3-アミン粒子とビオチンキトサン粒子の両方が静磁場の極限近くで速度が増加したということでした。 さらに、アビジン微粒子の静的掃引プロファイルは以前の研究 15 とは大きく異なり、代わりにポリアクリルアミド (PAA) 溶液内で推進する微粒子から得られる静的掃引プロファイルと外観は似ていました。 この不一致は、「粘液溶液の特性評価」セクションで前述した流体特性の違いに起因する可能性が最も高くなります。

アビジン、ビオチン、ビオチンキトサン、およびビオチン-PEG3-アミンでコーティングされた微粒子の静磁場スイープ。 静磁場は、-2 から 2 mT まで 0.2 mT 刻みで掃引されました。 4 つのアビジン粒子、5 つのビオチン粒子、4 つのキトサン粒子、および 4 つのビオチン-PEG3-アミン粒子を使用して、(a – c) の結果が得られました。 粒子ごとに少なくとも 3 つの独立した試行が実行されました。 黒い水平線は x 切片を表します。 点間の線は視覚化を目的として追加されたものであり、補間を表すものではありません。

私たちの調査で調べた化学コーティングは、自発的な対称性の破れの下での速度挙動に影響を与えることが実験的に実証されました。 ただし、磁場の違いや粘液の特性も推進挙動に大きく影響します。 これらの相互作用間の相互作用をより深く理解するために、このセクションでは、調査した化学官能基化 (ビオチン-PEG3-アミン、ビオチンキトサン、ビオチン、アビジン) がどのように推進挙動を調節するのかについて考えられる理由に焦点を当てます。 私たちの研究では、粘膜接着相互作用を有する化合物を調べた唯一の 2 つの化合物はポリエチレングリコール (PEG) 24,25 とキトサン 21,23 であり、アビジンおよびビオチン-アビジンコーティングについては参照すべき有意義な文献がありませんでした。 粘膜付着の背後にある正確なメカニズムは、依然として文献で大いに議論されていますが、静電相互作用、水素結合、ファンデルワールス力、表面張力、相互浸透、分離困難性、表面粗さ、および分子量（MW）の組み合わせであると考えられています33。 これらの現象については多くの研究が行われていますが、私たち自身の発見に関連する可能性のあるいくつかの研究について説明します。

PEG は本来親水性で中性の電荷を持っているため、PEG の粘膜接着性相互作用は水素結合と静電相互作用の結果であることが記録されています 32。 ただし、分子量などの他の特性も粘膜付着特性を変化させることがわかっています。 例えば、低密度 PEG (< 2 kDa) は、ポリマーのムチン糖タンパク質との相互浸透を防ぎ、ムチン繊維との粘膜接着性のもつれなしで浸透を高めることができると推測されています 32。 これは、直径 100 ～ 500 nm の大きな受動的 PEG コーティングされたナノ粒子がヒト頸管粘液中で観察され、脱イオン水溶液中の懸濁液と比較して拡散率が 4 ～ 6 倍低下することが測定されたときに定量化されました。 人間の粘液中に懸濁したこれらの同じ直径のナノ粒子のコーティングされていないバージョンは、脱イオン水溶液内で比較した場合よりも 2,400 ～ 40,000 倍低い拡散率を示しました 32。 さらに、PEG化アミンナノ粒子がムチン糖タンパク質と相互作用する際に負の表面電荷を経験することを示唆する文献も存在するが、これはPEG鎖の長さに応じて変化し、鎖が長いほど輸送能力が高まる34。 メーカーの資料によると、実験ではビオチン-PEG3-アミンの表面電荷は中性であると考えられています。 しかし、我々の実験で使用したビオチン-PEG3-アミンの分子量はわずか418.6 Daであったため、この表面コーティングは、特定の実験中、特に回転周波数が高い場合、利用できる時間が少なかったため、顕著な粘膜付着を生じさせることができなかった可能性があります。周囲のムチン繊維と接着します。 これは、接着がより起こりやすいため、高トルクおよび低回転周波数下でビオチン-PEG3-アミンがアビジン表面コーティングのみと比較して推進力の向上を達成できる理由を説明できる可能性があります（図3b）。 より大きな PEG 鎖 (ビオチン-PEG36-アミン、BroadPharm、MW 1901.3 Da) は、他の磁場設定下で推進速度の向上をもたらす可能性があり、後の実験で調査されます。

PEG とは対照的に、キトサンの粘膜付着の背後にある駆動要因は、アミノ基の数、静電力、水素結合、および疎水性に起因すると研究者らは報告しています 35,36。 キトサンとムチン糖タンパク質の間の相互作用は、分子量、濃度、イオン強度、環境 pH、およびその他の環境に敏感で相互依存する相互作用のホストによっても影響されます 37。 これらの特性は、ムチン糖タンパク質が通常、高 pH37 で負に帯電しているため、ナノ/マイクロロボット (NMR) を用いた以前の研究で利用されており、負に帯電したキトサンが表面コーティングされ、静電相互作用による浸透能力が強化されました 38,39。 文献で調査された NMR は触媒作用のあるヤヌス粒子でしたが、表面コーティングが生体内環境内での能動的な推進に有益であり、標的位置近くの集合体の群れを助けることを実証しています。 ビオチン-PEG3-アミンと同様に、私たちの研究で使用したビオチンキトサンは中性電荷を持っていましたが、分子量も2 kDaであり、ビオチン-PEG3-アミン（MW 418.6 Da）またはビオチン（MW）よりも大幅に大きくなっています。 244.31 Da) の機能化を調べました。 分子量は高周波および低磁場振幅の推進挙動を説明できる可能性がありますが（図3f、i）、これにより粘膜付着が発生する機会が増えるはずであるため、図3cの結果は説明されません。 推測の域を出ませんが、回転する機能化微粒子とムチン繊維の間で起こるいくつかのモデル化されていない相互作用が、図 4 のビオチン キトサンとビオチンでコーティングされた微粒子の約 1/\(\beta\ ) = 3。

私たちが知る限り、アビジンまたはビオチンとムチン糖タンパク質との粘膜接着性相互作用を定量化した直接的な研究はありません。 このため、ビオチンでコーティングされた微粒子によって示される挙動を説明することが困難になります。 ストレプトアビジンは対照群でしたが、その表面コーティングでさえ分子量が 66 kDa であったため、何らかの説明可能な二次相互作用が起こらずにビオチン (分子量 244.31 Da) を添加すると性能が変化するのは奇妙です。 私たちの実験によると、ビオチンの挙動はビオチン キトサンとよく相関しており、より高い周波数とより低い磁場振幅により性能が向上しました。 現時点では、この同様の動作の正確な理由を特定するのは困難です。

入手可能な文献があっても、コーティングされた微粒子が経験する推進力の向上の背後にある推進要因を結論付けるのは困難です。 PEG とキトサンを調査するために行われた多くの研究には、桁違いに小さいナノ粒子 32,40 が含まれており、他の文献には私たちの研究に直接関係できない実験研究が含まれています 33。 私たちが知っていることに基づくと、おそらく分子量がムチン相互作用の駆動因子であり、静電相互作用もある程度の寄与をしているようです。 しかし、微粒子の自発的な対称性の破れの推進がいかに新しいものであるかを考えると、さらに多くの相互作用がモデル化されていないままであると考えられます。 図３〜図６の結果を考慮すると、 図 3 と図 4 に示されているように、非線形せん断減粘挙動との関係についても、さらに調査的な分析が必要です。

この研究では、自発的な対称性の破れ効果の下で、磁性微粒子に対するさまざまな化学コーティングの推進効果を調べました。 2 つの粘膜接着性化合物、ビオチン-PEG3-アミンおよびビオチン キトサンをアビジンでコーティングされた微粒子上で官能化して、4% ムチン溶液内で検査しました。 非粘膜付着性化合物であるビオチン、およびすでに文献で研究されているアビジンでコーティングされた微粒子も、比較目的で検査されました。 研究の結果、化合物の官能基化は、局所的な粘液特性や磁場特性 (周波数と磁場スケーリング係数) などの他の要因が性能と結びついて、自発的に対称性を破る推進力に適度な影響を与える可能性があることが判明しました。

結果を要約すると、高い磁気スケーリング係数を備えた低周波数範囲では、ビオチン-PEG3-アミンでコーティングされた微粒子は、調べた他のコーティングよりも高速でした。 同じ条件下では、ビオチンは推進力にマイナスの影響を及ぼし、ビオチン・キトサンはわずかな影響しか与えませんでした。 スケーリング係数が減少し、回転周波数が増加すると、ビオチン キトサンでコーティングされた微粒子は他のコーティングされた微粒子よりも大幅に速くなり、ビオチン-PEG3-アミンはマイナスの性能を与え、ビオチンは改善された性能を示しました。 周波数がさらに増加し​​、磁気スケーリング係数が減少すると、速度プロファイルはステップアウト周波数により非線形になり、ビオチン キトサンが最も速く、次にビオチン、アビジン、ビオチン-PEG3-アミンが続きました。 固定周波数下で磁気スケーリング係数を調節する効果は、ビオチン・キトサンでコーティングされた微粒子が、ビオチン-アビジンコーティングでは緩やかにしか経験されない動的速度応答を有することも明確に示した。 コーティングされたすべての微粒子は、比例コントローラーを使用して閉ループフィードバック制御を実行でき、ターゲット位置に簡単に到達できます。 各コーティングで微粒子の速度を調べると、2 つの興味深い特徴が明らかになりました。(1) 同じ粒子は、軌道が変化しない一貫した速度を持ちます。(2) 一部の微粒子は予想外の推進速度を経験しました。 これは、濃縮されたムチン糖タンパク質が微粒子の推進に対する障壁として作用する結果であると推測されている 29,30。 最後に、静磁場掃引実験により、化学コーティングに関係なく、コーティング間で大きな速度変動を生じることなく、微粒子が自発的に対称性を破る推進モード間で切り替わることができることが実証された。 化学コーティングと推進挙動の改善との間の正確な関係を結論付けるのは困難です。 私たちは文献から、これらの相互作用は異なるコーティング間の分子量と静電気力の違いの結果であると推測しています。 さらに、活性微粒子とムチン糖タンパク質の間の未解明の物理化学的相互作用がこれらの結果に大きく寄与しており、受動ナノ粒子を含む研究との効果的な比較を困難にしていると我々は考えています 32,40。

結論として、ここで行われた実験は、化学官能基化が自発的な対称性の破れによる推​​進力の変化を誘発し、コーティングされた微粒子がバルク粘液中で推進できることを実証した。 ここでの研究は、生物学的粘液サンプル内で予想される挙動の寓意として機能する、ブタの胃から抽出されたムチンを使用した実験に焦点を当てました。 最終的には、マウスとラットから収集した粘液サンプルには、結果には考慮されていない微量の細胞や化学組成が含まれており、将来の研究で調査するのに興味深いものとなるでしょう。 しかし、自発的な対称性の破れと粘膜付着特性の間の相互作用を物理学の観点から理解するには、さらに多くの研究を行う必要があります。 これらの微粒子を実際の医薬化合物でコーティングし、微粒子の「群れ」を使用して生体内環境内での取り込みを測定するか、細胞膜相互作用を調べることが、このプラットフォームを検証するための次のステップとなります。 特定の推進特性を生み出す特殊な表面コーティングを設計することも、薬物送達戦略への新しいアプローチを提供します。 この研究により、微小粒子ベースの推進メカニズムへの関心が高まり、標的薬物送達用途に新たな革新がもたらされることが期待されます。

この原稿に関連するすべてのデータは、Louis William Rogowski 博士からの要求に応じて入手できます。

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リファレンスをダウンロードする

この取り組みに内部資金を提供してくださった Applied Research Associates (ARA) と National Science Foundation (CMMI 1761060 および 2123824) に特別に感謝します。 また、自発的に対称性を破る推進力の初期研究に多大な貢献をしてくれたジャメル・アリ博士、シャオ・チャン博士、ジェームズ・ウィルキング博士、ヘンリー・フー博士にも感謝します。 ARA の Matthew Fordham、Dr. Mark McKenna、Michael Hildenbrand にも、このプロジェクトへの支援に感謝します。 我々は、Gokhan Kararsiz、Yasin Cagatay Duygu、Anuruddha Bhattacharjee の実験中の協力に感謝します。

Applied Research Associates、アルバカーキ、ニューメキシコ州、87110、米国

ルイ・ウィリアム・ロゴウスキー

サザンメソジスト大学機械工学部、ダラス、テキサス州、75275、米国

キム・ミンジュン

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Applied Research Associates の LWR はすべての主要な実験を実施し、微粒子の性能を特徴付けました。 MJK は実験装置へのアクセスを提供し、すべての主要な実験についてアドバイスを提供しました。

ルイ・ウィリアム・ロゴウスキーまたはミンジュン・キムとの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

補足ビデオ1.

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転載と許可

Rogowski、LW、Kim、MJ 化学的にコーティングされた磁性微粒子の自発的対称性破壊推進。 Sci Rep 12、17646 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-21725-z

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受信日: 2022 年 8 月 2 日

受理日: 2022 年 9 月 30 日

公開日: 2022 年 10 月 21 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-21725-z

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